Costruire anticorpi per fermare le minacce

Capire perché alcuni anticorpi funzionano meglio di altri. E poi migliorarli. È attorno a questa idea, semplice solo in apparenza, che ruota il lavoro di Luca Varani, Group Leader all’Istituto di Ricerca in Biomedicina (Irb) di Bellinzona affiliato all’Università della Svizzera italiana (Usi). “Cerchiamo di capire cosa rende un anticorpo efficace contro un determinato patogeno”, spiega. “E usiamo queste informazioni per progettare nuove molecole o anticorpi più specifici e mirati”.

Originario di Varese, Varani si è formato tra Milano, Cambridge e Stanford prima di arrivare all’Irb nel 2007, dove oggi guida un gruppo di ricerca che lavora soprattutto sui virus e sulle strategie per contrastarli. Il punto di partenza del suo lavoro è una constatazione che negli ultimi anni è diventata sempre più evidente: gli anticorpi non sono soltanto strumenti naturali del sistema immunitario, ma una delle piattaforme terapeutiche più promettenti della medicina moderna.

“Sei dei dieci farmaci più venduti al mondo oggi sono basati sugli anticorpi”, racconta. Il motivo principale è la loro precisione. A differenza di molte terapie tradizionali, gli anticorpi colpiscono bersagli molto specifici, riducendo gli effetti collaterali. “La chemioterapia, per esempio, è molto potente ma anche aggressiva e indiscriminata: colpisce le cellule tumorali ma anche quelle sane. Gli anticorpi invece agiscono in modo molto più mirato”.

Molecole naturali, ma migliorate

Gli anticorpi, sottolinea Varani, sono molecole già presenti naturalmente nel nostro organismo. “Non stiamo introducendo qualcosa di completamente estraneo nel corpo: stiamo utilizzando molecole che fanno già parte del sistema immunitario umano”.

Il lavoro del suo gruppo consiste però nel fare un passo ulteriore: lavorare su queste molecole per renderle più efficaci. È ciò che viene definito “antibody engineering”. In pratica, i ricercatori partono da anticorpi naturali prodotti da persone guarite da una determinata infezione, li studiano e poi li ottimizzano per migliorarne le capacità terapeutiche.

Varani racconta un esempio molto semplice per spiegare il principio. Quando una persona contrae la varicella da bambino, nella maggior parte dei casi non si ammala più per tutta la vita. Questo avviene perché il sistema immunitario produce anticorpi capaci di riconoscere il virus anche in futuro e bloccarlo rapidamente. “Nel sangue di una persona guarita ci sono già le molecole che hanno sconfitto la malattia”, spiega.

Una delle strategie possibili consiste quindi nell’isolare questi anticorpi e trasferirli a un altro paziente. È il principio dell’immunizzazione passiva. Ma il lavoro dell’Irb va oltre. “Noi prendiamo questi anticorpi naturali e cerchiamo di migliorarli”, dice Varani. “Vogliamo capire cosa funziona davvero e come rendere la risposta ancora più efficace”.

Fermare il motore del virus

Per spiegare come si progettano gli anticorpi, Varani, da appassionato di motori e simulazioni automobilistiche, usa l’immagine dell’automobile. “Un anticorpo può anche legarsi a un virus senza però riuscire a fermarlo”, spiega. “È come cercare di arrestare il moto di una macchina colpendone il tetto: la macchina continuerà a muoversi. Per bloccarla davvero bisogna puntare al motore e alle ruote”.

Allo stesso modo il lavoro del suo gruppo di ricerca consiste nell’individuare le ragioni alla base del funzionamento di un virus, il loro motore: le parti che non possono cambiare senza compromettere la sopravvivenza del virus stesso.

Questo aspetto è cruciale perché molti virus mutano rapidamente per sfuggire al sistema immunitario. “Lo abbiamo visto con il Covid, ma vale anche per l’influenza o per l’HIV”, osserva Varani. “I virus cambiano continuamente per evitare di essere riconosciuti”.

Per questo il gruppo dell’Irb cerca di progettare anticorpi diretti contro le regioni che il virus non può modificare facilmente. “Se torniamo all’esempio della macchina, il motore serve sempre. Se riesci a colpire quello, il virus non riesce più a funzionare”.

Dalla lavagna al computer

La progettazione degli anticorpi combina biologia, chimica strutturale e simulazioni computazionali. Una volta identificati i bersagli più promettenti, i ricercatori disegnano possibili modifiche dell’anticorpo e le verificano attraverso simulazioni al computer.

“Simuliamo il comportamento di ogni singolo atomo della molecola nel tempo”, racconta Varani. “Il computer ci dice se la struttura che abbiamo immaginato potrebbe essere stabile oppure no”.

Ma il computer, da solo, non basta. “I computer danno sempre una risposta”, osserva sorridendo. “Il problema è capire se sia quella giusta”. Dopo la fase virtuale, le molecole devono quindi essere prodotte realmente in laboratorio e testate contro i virus.

Il gruppo di Bellinzona lavora soprattutto su virus che pongono sfide particolarmente difficili, come quelli capaci di evolvere rapidamente e sviluppare resistenze. L’obiettivo è creare anticorpi che restino efficaci anche quando il virus cambia.

La lunga strada verso i pazienti

Trasformare una scoperta scientifica in un trattamento reale, però, è un percorso lungo e costoso. Varani sintetizza la questione con una battuta: “La distanza tra il laboratorio e il paziente è circa 600 milioni di franchi”.

Dopo la scoperta iniziale bisogna produrre le molecole su larga scala, verificarne la sicurezza, ottenere l’autorizzazione delle autorità regolatorie e affrontare anni di sperimentazioni cliniche.

La prima fase serve soprattutto a dimostrare che il trattamento non sia tossico. Solo successivamente si passa a studi più ampi per verificarne l’efficacia reale nei pazienti. “Nel settore farmaceutico oltre l’80-90% dei candidati farmaci non arriva mai sul mercato”, spiega.

È anche per questo che Varani insiste molto sull’importanza della ricerca di base. “Dobbiamo capire i meccanismi fondamentali prima ancora di sapere quale applicazione concreta avranno”.

Per spiegare il concetto cita un esempio storico: la scoperta della struttura a doppia elica del Dna. “Quando Watson e Crick descrissero la doppia elica, quella scoperta sembrava quasi astratta. Ma senza quella conoscenza oggi non avremmo la medicina genetica o molte delle terapie moderne”.

Scienza, creatività e fallimenti

Nel racconto di Varani ritorna spesso un altro tema: il rapporto tra scienza e creatività. “La ricerca è molto frustrante”, dice. “Stiamo cercando di fare cose che nessuno ha mai fatto prima, quindi il fallimento è normale”.

Per questo, spiega, è fondamentale riuscire a mantenere curiosità e motivazione anche quando gli esperimenti non funzionano. “Se non ti piace davvero quello che fai, non resisti”.

Fuori dal laboratorio coltiva passioni molto diverse: sport, bicicletta e simulatori automobilistici. Dagli anni Novanta organizza tornei online di simulazione di Formula Uno con piloti professionisti e appassionati da tutto il mondo. “Dico sempre scherzando che la mia pubblicazione con il maggiore impatto è stata sulla Gazzetta dello Sport”, racconta ridendo.

Dietro l’ironia rimane però una convinzione molto seria: la ricerca scientifica richiede tempo, libertà e la possibilità di esplorare anche idee che inizialmente sembrano inutili o troppo rischiose. È proprio in questi spazi di incertezza, secondo Varani, che nascono spesso le innovazioni capaci di cambiare davvero il modo in cui vengono curate le malattie.

IN BREVE

Luca Varani è Group Leader del laboratorio di Structural Biology all’Istituto di Ricerca in Biomedicina (Irb) di Bellinzona, affiliato all’Università della Svizzera italiana. Dal 2007 guida all’Irb un gruppo di ricerca che studia la struttura e il funzionamento degli anticorpi, combinando biologia strutturale, simulazioni computazionali e immunologia molecolare. La sua attività si concentra soprattutto sullo sviluppo di anticorpi terapeutici contro virus ad alta capacità di mutazione, come HIV dengue, Zika, influenza e coronavirus.

Il suo gruppo ha contribuito allo sviluppo di anticorpi bispecifici contro SARS-CoV-2, Zika e malattie da prioni, oltre a studi sulle risposte immunitarie contro virus emergenti.

Accanto alla ricerca accademica, Varani è fondatore della startup biotech Choose Life Biotech (Clb), nata a Bellinzona nel 2022 per sviluppare nano-anticorpi e nuove strategie di immunoterapia attraverso tecniche di ingegneria molecolare. Fuori dal laboratorio ama lo sport, il ciclismo e i simulatori automobilistici, passione che coltiva dagli anni Novanta organizzando competizioni online di Formula Uno virtuale.

In collaborazione con l’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB) di Bellinzona, affiliato all’USI