Malattie autoimmuni e infiammatorie: capire meglio per curare meglio

Il sistema immunitario umano è un prodigio di difesa biologica che, come una grande orchestra composta da strumenti diversi, necessita di un’azione coordinata per garantire un’esecuzione armonica. Solo il rispetto di tempi e intensità consente a questo complesso sistema di preservare l’equilibrio e la salute dell’organismo. In questa orchestra ci sono cellule appartenenti alla cosiddetta immunità innata, che agiscono come prima linea di difesa, pronte a reagire immediatamente a qualsiasi minaccia con una risposta rapida, ma poco selettiva. Dopo che questi “primi difensori” hanno circoscritto il problema, entrano in gioco altre cellule appartenenti al cosiddetto sistema immunitario adattativo, i linfociti T e B, che contribuiscono ad ampliare la risposta, creando così un’esecuzione perfetta della partitura, l’eliminazione della causa del danno e la sua riparazione. Pur essendo più lente nella loro reazione, hanno una memoria di ferro e possono riconoscere avversari già incontrati, sviluppando la capacità di rispondere più velocemente e meglio a un successivo attacco.

Quando i meccanismi di difesa dell’organismo si trasformano da miglior alleato a peggior nemico, ecco che si sviluppano, tra le tante patologie, le malattie autoimmuni e autoinfiammatorie, due categorie distinte ma che condividono alla base una disfunzione del sistema immunitario. Tuttavia, all’inizio del Novecento, vi era un generale scetticismo sulla possibilità del sistema immunitario di attaccare il nostro stesso organismo, tanto che il medico e scienziato tedesco Paul Ehrlich, premio Nobel per la Medicina nel 1908, formulò la teoria dell’“horror autotoxicus” secondo cui il nostro sistema immunitario reagirebbe sempre e solo contro strutture estranee. Questa teoria venne poi superata negli anni 50, grazie agli studi che hanno identificato i primi autoanticorpi contro il nucleo della cellula e il “fattore reumatoide”. Fondamentale è stato anche il contributo dello svizzero Peter Miescher, il quale è stato tra i primi a sostenere l’efficacia di associazioni terapeutiche mirate a bloccare funzioni del sistema immunitario che sono alterate nell’autoimmunità.

Queste patologie non sono così rare come si può pensare. In Europa e in Nord America, quasi una persona su quindici è affetta da una malattia autoimmune, con una costante crescita del 10% nella popolazione rispetto agli scorsi decenni. Tra le più comuni malattie autoimmuni in Svizzera troviamo l’artrite reumatoide, che colpisce circa 85’000 persone, seguita dal lupus eritematoso sistemico e dalle malattie infiammatorie croniche intestinali. Mentre l’artrite reumatoide affligge principalmente le articolazioni, il lupus prende di mira diversi organi e sistemi del corpo come la cute, i reni, i polmoni e il sistema nervoso. Non possiamo dimenticare tutte le patologie che affliggono le articolazioni come le artriti e la spondilite anchilosante. Cosa accomuna queste condizioni così apparentemente diverse?

Quando i sistemi di protezione dell’organismo falliscono

La tolleranza immunitaria, ovvero la capacità del sistema di distinguere il “self”, cioè il “proprio”, dal “non-self”, viene meno in tutte le malattie autoimmuni. Le cellule del sistema immunitario adattativo, prima di entrare in azione, devono aver superato una “scuola di formazione centrale”. Durante questo periodo, i linfociti che identificano erroneamente parti del proprio corpo come avversari vengono distrutti, meccanismo che è anche chiamato tolleranza centrale. Questo sistema non è perfetto, alcune cellule infatti possono passare il “test” della tolleranza centrale ma riconoscere lo stesso alcune molecole “self”. Ecco che entra in gioco la tolleranza periferica, un “sistema di pattugliamento” con a capo i linfociti T regolatori, cellule in grado di sopprimere la controparte autoreattiva. Proprio lo studio delle molecole che identificano questi linfociti regolatori è valso a Mary Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi il Nobel per la Medicina nel 2025, quale riconoscimento del lavoro pionieristico che ha ispirato generazioni di ricercatori allo studio della regolazione del sistema immunitario. Durante lo sviluppo di malattie autoimmuni, alcuni fattori sfidano e rompono questa complessa rete di tolleranza.

Quali fattori di rischio per malattie autoimmuni e infiammatorie?

Diverse sono le condizioni che predispongono alle malattie autoimmuni e contribuiscono alla rottura della rete di tolleranza che il nostro organismo ha così sapientemente sviluppato durante la sua evoluzione. Un primo e importante fattore di rischio è legato al background genetico: avere familiari affetti da malattie autoimmuni aumenta purtroppo il rischio di sviluppare queste patologie. Alcune variazioni di geni espressi dalle cellule immunitarie e non solo, possono influenzare e predisporre un individuo a risposte immunitarie incontrollate. In secondo luogo, fattori ambientali scatenanti, come alcune infezioni virali, l’esposizione a tossine, a sostanze chimiche o al fumo, possono provocare o peggiorare le reazioni autoimmuni. Anche il genere è un altro fattore importante: l’incidenza di malattie autoimmuni è tre volte più alta nelle donne che negli uomini, probabilmente a causa di influenze ormonali e differenze nel comportamento del sistema immunitario. Non meno importanti, la dieta e il microbiota possono favorire lo sviluppo e la riacutizzazione di malattie autoimmuni. Infatti, molti dei microrganismi presenti nel nostro microbiota si sono coevoluti con l’uomo e svolgono funzioni benefiche, tra cui quella di favorire lo sviluppo del sistema immunitario. Un ulteriore livello di complessità è dato dall’epigenetica, cioè da quei cambiamenti ereditabili che non sono legati al DNA: la capacità del nostro corpo di alterare l’espressione di alcuni geni, “accendendoli” o “spegnendoli”, in base a fattori ambientali. Poiché le modifiche epigenetiche possono influenzare l’espressione dei geni correlati al sistema immunitario, come quelli coinvolti nella tolleranza, contribuiscono anch’esse alla suscettibilità e alla progressione dell’autoimmunità. La presenza di innumerevoli fattori importanti per l’insorgenza della malattia fa sì che le prime manifestazioni avvengano generalmente nell’età adulta e che, all’interno della stessa famiglia, alcuni componenti possano sviluppare la malattia mentre altri no.

Le malattie autoinfiammatorie hanno spesso come unica causa principale la presenza di mutazioni del DNA che portano a un sistema immunitario innato iperattivo, con conseguenti episodi ripetuti di infiammazione. Alcune di queste patologie sono causate dalla mutazione di un singolo gene, tra cui la febbre mediterranea familiare o la sindrome periodica associata al recettore del TNF, mentre altre malattie prevedono la compresenza di più mutazioni in geni diversi. Queste condizioni sono solitamente ereditarie e possono manifestarsi già nelle prime fasi della vita, con riacutizzazioni innescate da fattori ambientali o altri che sono ancora oggetto di studio.

Trattamenti farmacologici: diverse strategie per nemici comuni

Così come le cause alla base dello sviluppo di malattie autoimmuni sono molteplici, anche le manifestazioni di una stessa malattia autoimmune possono essere varie. Chi soffre di spondilite anchilosante, per esempio, ha un cronico mal di schiena a livello lombare, ma alcuni individui soffrono anche e contemporaneamente di infiammazioni agli occhi, psoriasi o infiammazione intestinale. I trattamenti terapeutici devono quindi far fronte a tutte queste manifestazioni della stessa malattia. Le terapie attuali si concentrano sul trattamento dei sintomi, associati all’eccessiva risposta immunitaria, attraverso l’utilizzo di antinfiammatori e immunosoppressori. Negli ultimi anni si sono poi sviluppati farmaci che inibiscono l’azione di alcuni mediatori dell’infiammazione, come le citochine. Nonostante questa varietà di trattamenti, il 40% circa di pazienti non ha una risposta completa alla terapia. La loro speranza è quindi affidata a nuovi approcci terapeutici che non possono prescindere dalla medicina di precisione, capace di adattare le terapie ai profili immunitari di ciascun paziente. Una nuova frontiera terapeutica è rappresentata dalla terapia con cellule CAR-T: un trattamento emergente per il lupus eritematoso che prevede l’ingegnerizzazione dei linfociti T del paziente per colpire ed eliminare in modo specifico i linfociti B dannosi. I primi studi clinici hanno mostrato risultati promettenti: diversi pazienti hanno ottenuto una remissione senza farmaci che è durata fino a tre anni dopo una singola infusione di cellule.

Il futuro della terapia ha le radici nella ricerca di oggi

Il nostro laboratorio, attivo all’Istituto di Ricerca in Biomedicina sin dalla sua apertura nel 2000, studia le chemochine, molecole che guidano il posizionamento delle cellule immunitarie all’interno del nostro organismo, e come queste possano influenzare le diverse sfumature e manifestazioni delle malattie autoimmuni. La nostra ricerca parte da lontano, dagli studi che portarono Marco Baggiolini, allora direttore del prestigioso Theodor Kocher Institut di Berna, a descrivere la prima chemochina nel 1987 e successivamente a capire l’importanza di queste molecole sia in fisiologia che durante patologie infiammatorie, infettive o tumorali. La nostra intensa attività di ricerca, ispirata da questi studi iniziali e supportata negli anni dal Fondo Nazionale Svizzero per la Ricerca, dalla Commissione europea e da innumerevoli altri finanziamenti filantropici, ci ha permesso di capire come si potrebbe interferire con l’attività di una chemochina, che nell’artrite reumatoide trova un ambiente favorevole per mantenere vivo il processo infiammatorio. Questi studi hanno richiesto anni di pazienza e la collaborazione attiva con medici e con colleghi che, sempre all’IRB, hanno contribuito a caratterizzare meglio le interazioni tra molecole e a sviluppare una strategia che potrebbe essere di aiuto per identificare nuovi e mirati farmaci anti-infiammatori. Non ci fermeremo qui: abbiamo già nuove indicazioni che anche le cellule tumorali beneficiano di queste interazioni.

Crediamo da sempre che l’analisi di quello che si definisce come “microambiente”, cioè quell’ambiente in cui si trovano incluse le cellule, ci darà le risposte giuste per trattare al meglio e con precisione le diverse manifestazioni di una stessa malattia infiammatoria o tumorale. Il passaggio di testimone a nuove generazioni di ricercatori appassionati, permetterà il continuo avanzamento della conoscenza, senza la quale lo sviluppo di farmaci sarebbe impossibile.

* Laboratorio di Chemochine nell’Immunità