Costruire terapie dove prima sembrava impossibile

Capire come funzionano le cose, e poi provare a costruirle. È in questo equilibrio che si muove il lavoro di Andrea Cavalli, Group Leader all’Istituto di Ricerca in Biomedicina (Irb) di Bellinzona affiliato all’Università della Svizzera italiana. “Mi vedo prima di tutto come uno scienziato, guidato dalla curiosità”, racconta. “Per questo ho studiato fisica: volevo capire come funziona il mondo”.

Ma alla curiosità si affianca un’altra dimensione: quella della costruzione. “Mi piace anche progettare e costruire cose che funzionano”, spiega. “In questo senso mi sento anche un po’ un ingegnere di molecole”.

Superare il limite

All’Irb, il suo gruppo lavora al punto di incontro tra intelligenza artificiale, biologia strutturale e biomedicina. L’obiettivo è affrontare problemi che per anni sono stati considerati irrisolvibili, come la possibilità di intervenire su alcune proteine chiave nello sviluppo dei tumori.

Tra queste c’è Erg, una proteina coinvolta in circa la metà dei tumori alla prostata. “È un fattore di trascrizione, cioè una proteina che regola la produzione di altre proteine”, spiega Cavalli. “Nel cancro questi meccanismi di regolazione si alterano: Erg inizia ad attivare i geni sbagliati e le cellule iniziano a proliferare in modo incontrollato. Ridurre l’attività di Erg significa quindi togliere al tumore uno dei suoi motori principali, ma farlo si è rivelato tutt’altro che semplice”.

Per lungo tempo, proteine come Erg sono state considerate difficili da colpire con i farmaci tradizionali, perché non presentano strutture facilmente “agganciabili” dalle molecole terapeutiche e si trovano “nascoste” all’interno delle cellule. Il lavoro del gruppo di Cavalli nasce proprio dal tentativo di superare questo limite.

Istruzioni per l’uso

La svolta è arrivata da una modifica molto piccola, ma con effetti importanti: la metilazione. Si tratta dell’aggiunta di un gruppo chimico alla proteina, in un punto preciso. “Nel caso di Erg, questa modifica ne aumenta l’attività e la rende più aggressiva”, spiega Cavalli. Una scoperta fatta insieme ai colleghi dell’Istituto Oncologico di Ricerca (IOR) Giuseppina Carbone e Carlo Catapano: la metilazione di Erg è una caratteristica specifica delle cellule tumorali, assente in quelle sane. Ed è proprio questa differenza che apre la strada a terapie mirate, capaci di colpire selettivamente il tumore senza intaccare le cellule normali.

Identificata questa forma modificata di Erg come bersaglio specifico delle cellule tumorali, il gruppo ha sviluppato un anticorpo in grado di riconoscerla e legarsi a essa. In questo modo, l’anticorpo blocca la funzione del fattore di trascrizione e arresta la crescita del tumore. L’altro elemento innovativo che contraddistingue questo potenziale farmaco riguarda la sua modalità di somministrazione. Invece di somministrare direttamente la molecola terapeutica, i ricercatori introducono nelle cellule le istruzioni genetiche per produrla.

“Non somministriamo direttamente l’anticorpo”, spiega Cavalli. “Forniamo alle cellule le istruzioni, sotto forma di Dna o Rna, per produrlo al loro interno, un po’ come avviene nei vaccini a Rna”.

Questo approccio permette di superare uno dei limiti principali delle terapie basate su anticorpi, che normalmente agiscono all’esterno delle cellule. In questo caso, invece, l’azione avviene all’interno, dove si trovano molti dei bersagli più difficili da raggiungere, come lo stesso Erg. Se confermata negli studi clinici, questa strategia potrebbe aprire una nuova modalità terapeutica, in particolare per proteine rilevanti nei tumori finora considerate “non trattabili”. “Potrebbe essere il primo esempio di un approccio di questo tipo contro fattori di trascrizione”, osserva Cavalli.

Verso l’incertezza e oltre

Il lavoro del gruppo si basa su una forte integrazione tra strumenti computazionali ed esperimenti di laboratorio. L’intelligenza artificiale consente di progettare nuove molecole e di esplorare rapidamente diverse soluzioni, ma ogni ipotesi deve essere verificata sperimentalmente prima di poter essere applicata in ambito clinico.

A guidare questo percorso non è solo l’avanzamento tecnologico, ma anche un approccio alla ricerca che accetta il rischio come parte integrante dell’innovazione. “Se facciamo solo cose di cui siamo già sicuri, non scopriremo mai nulla di nuovo”, osserva Cavalli, ricordando come molte tecnologie oggi consolidate - dalle terapie a RNA ai farmaci peptidici - fossero considerate irrealizzabili fino a pochi anni fa. In questo senso, la ricerca diventa un’esplorazione continua, in cui i confini di ciò che è possibile si spostano nel tempo e devono essere messi costantemente alla prova.

Accanto alla ricerca scientifica, c’è anche la sfida di trasformare le scoperte in applicazioni concrete. Dopo la prima fase di sviluppo in laboratorio, la strada per arrivare ai pazienti è ancora lunga: bisogna verificarne la sicurezza, definire la dose più adatta, valutarne l’efficacia e confermare i risultati attraverso studi clinici rigorosi. Si tratta di un percorso complesso e strettamente regolato, che richiede tempo e risorse significative, perché ogni nuovo trattamento deve dimostrare di essere non solo promettente, ma soprattutto sicuro.

Accettare l’incertezza diventa quindi una condizione necessaria non solo per la scoperta scientifica, ma anche per la sua traduzione in innovazione. Dallo sviluppo di nuove molecole fino alla loro applicazione clinica, ogni passaggio comporta margini di rischio che devono essere riconosciuti e sostenuti, anche a livello di finanziamenti e politiche della ricerca.

A portare avanti questo sviluppo possono essere grandi aziende farmaceutiche oppure startup biotech sostenute da investitori. Nel nostro caso, è stata scelta questa seconda strada, fondando MethylX. Un progetto che ha già ottenuto un primo importante riconoscimento nel 2025, quando MethylX ha partecipato alla Boldbrain Competition in capo all’USI Startup Center, classificandosi seconda e conquistando anche il premio del pubblico.

Fuori dal laboratorio, Cavalli ama attività semplici e a contatto con la natura. “Corro più volte a settimana e, quando posso, vado in montagna”, racconta. È un modo per mantenere una distanza necessaria da un lavoro che affronta problemi complessi e con un forte impatto sulla vita delle persone.

In breve

Andrea Cavalli è Group Leader del laboratorio di Computational Structural Biology all’Istituto di Ricerca in Biomedicina (Irb) di Bellinzona, che dirige dal 2016. Dopo una formazione in fisica teorica al Politecnico federale di Zurigo (ETH Zürich), dove ha conseguito anche il dottorato in matematica, ha svolto attività di ricerca all’Università di Zurigo e successivamente all’Università di Cambridge (Regno Unito). La sua ricerca integra biologia strutturale, simulazioni molecolari e intelligenza artificiale per lo sviluppo di nuove terapie, con applicazioni in oncologia e nelle malattie infettive. Il suo lavoro ha contribuito allo sviluppo di approcci innovativi basati su anticorpi e tecnologie computazionali e ha portato a brevetti e alla creazione, assieme a Concetta Guerra ricercatrice dell’Irb, della startup MethylX.

In collaborazione con l’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB) di Bellinzona, affiliato all’USI