Capire il DNA per fermare l’Huntington

La malattia di Huntington – caratterizzata da deficit motori, cognitivi e da disturbi psichiatrici – nasce da un errore che si ripete. Letteralmente. Nel DNA delle persone che ereditano questa patologia neurodegenerativa compare una sequenza di tre lettere – CAG – che invece di restare stabile tende ad allungarsi nel tempo.

«Chi soffre di Huntington eredita un certo numero di ripetizioni dai genitori», spiega Petr Cejka, Group Leader all’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB, affiliato all’Università della Svizzera italiana) di Bellinzona e professore ordinario all’Università della Svizzera italiana. «Poi, durante la vita, soprattutto nel cervello, queste ripetizioni possono espandersi ulteriormente. Quando raggiungono una soglia critica, la malattia si manifesta.»

Nelle persone sane, questa sequenza – la tripletta CAG – è presente nel DNA in un numero limitato e stabile di ripetizioni; in chi è affetto dalla malattia, invece, il numero è significativamente più elevato e rappresenta la vera firma genetica dell’Huntington.

Un punto di svolta

È proprio questo “salto” – l’espansione progressiva delle ripetizioni – che il laboratorio di Cejka ha appena chiarito, ricostruendone il meccanismo molecolare in condizioni controllate. «In provetta, con proteine purificate, possiamo mescolare le componenti con il DNA e riprodurre molti elementi del processo di espansione».

Un risultato importante non solo per la ricerca di base, ma anche perché rende finalmente testabile un passaggio che per decenni è rimasto un mistero.

Il punto di svolta è arrivato osservando un dettaglio cruciale: dove e come certe proteine incidono il DNA. «L’esperimento chiave è stato usare un substrato di DNA specifico e combinare le proteine giuste. Abbiamo notato che le proteine tagliano il DNA in una posizione molto precisa: quel punto ci ha permesso di capire come avviene l’espansione».

Perché ci è voluto così tanto? «È stato soprattutto un problema tecnico», racconta Petr Cejka. «Uno dei complessi proteici fondamentali, MutLγ – formato da MLH1 e MLH3 – era estremamente difficile da ottenere in laboratorio. Quando siamo riusciti a produrlo, si sono aperte le porte alle indagini biochimiche».

I protagonisti molecolari principali – MLH3, MSH3 e PMS1 – erano già noti alla comunità scientifica come “modificatori genetici” della malattia. «La novità del nostro lavoro è capire in modo più preciso come questi fattori promuovano l’espansione del DNA».

In altre parole: non solo sapere chi è coinvolto, ma come agisce.

Prospettive concrete

La domanda che arriva subito dopo, inevitabile, riguarda la terapia. Cejka è molto prudente: «È un percorso lungo. Identificare il funzionamento a livello molecolare non significa avere subito un trattamento. Bisogna trovare un modo per interferire con quel meccanismo: con una molecola, oppure con un approccio di terapia genica». E c’è un altro nodo, decisivo: la specificità. «In un paziente, un farmaco potrebbe avere effetti non specifici e colpire anche altri bersagli. Per questo la selettività diventa fondamentale». Eppure, proprio la ricostruzione “in provetta” è un passo che può accelerare la fase successiva: la ricerca di farmaci inibitori. «Abbiamo ora un sistema che permette di aggiungere potenziali inibitori e verificare se la reazione viene effettivamente bloccata». È un concetto semplice, ma potentissimo: trasformare un fenomeno biologico complesso in un test ripetibile, misurabile, su cui si può lavorare.

Che cosa potrebbe significare, realisticamente, per i pazienti? La prospettiva più concreta non è curare quando i sintomi sono presenti, ma prevenire o ritardarne l’esordio. «Se esistesse un farmaco o una terapia genica, allora i portatori con un numero intermedio di ripetizioni, quindi a rischio, potrebbero essere trattati precocemente, per impedire che la malattia compaia».

Non solo Huntington

La scoperta non cambia la nostra comprensione su quando “inizi” la malattia, ma rafforza l’idea che è importante intervenire presto. «Purtroppo, al momento non esiste una terapia per Huntington», ricorda Cejka. «Per questo l’obiettivo della comunità clinica è sviluppare strategie che impediscano alla malattia in primo luogo di comparire». Il fenomeno dell’instabilità genetica, inoltre, non riguarda solo Huntington. «Ci sono diverse altre malattie legate all’instabilità delle triplette. Credo siano più di cinquanta», spiega. E cita disturbi noti come la sindrome dell’X fragile e l’atassia di Friedreich: mutazioni diverse, ma logiche molecolari simili.

Dietro questa ricerca c’è un percorso scientifico costruito tra Europa e Stati Uniti. Cejka racconta che la sua scelta di tornare in Svizzera, dopo il dottorato a Zurigo e un postdoc negli USA, è stata favorita da un finanziamento del Fondo nazionale di ricerca: «Era un’opportunità unica perché il pacchetto includeva fondi per il laboratorio. Dal primo giorno abbiamo potuto assumere studenti e partire subito». La sua ricerca, incentrata sui meccanismi di riparazione del DNA e sulla stabilità genomica, ha implicazioni che vanno ben oltre le malattie rare: gli stessi processi sono alla base del cancro e di molte altre patologie. «Abbiamo bisogno della riparazione del DNA per mantenere il genoma sano», dice. «Ma durante il cancro alcune cellule diventano dipendenti da specifiche vie di riparazione: e quelle vie possono diventare bersagli terapeutici». Un equilibrio delicato: proteggere il DNA nelle cellule sane, colpire la riparazione nelle cellule tumorali.

Tra le sfide quotidiane c’è anche la complessità tecnica: «La ricerca oggi richiede molte competenze. Anche con dieci persone in un gruppo, non si può approfondire tutto. Le collaborazioni internazionali sono essenziali: noi lavoriamo su un aspetto, altri colleghi oltreoceano lo completano con tecniche specialistiche».

Oltre la ricerca

Fuori dal laboratorio, Cejka trova un contrappeso nella natura: camminare, correre, coltivare piante. «Aiuta a rilassarmi e a far emergere idee», racconta. «L’idea alla base di uno dei nostri primi articoli pubblicati su Nature, circa dieci anni fa, mi è venuta in mente mentre correvo. Ricordo ancora il posto esatto in cui è accaduto!».

E ai giovani ricercatori lascia un consiglio semplice, ma concreto: «Siate curiosi e scegliete progetti che vi appassionano. E trovate buoni colleghi: la scienza è un lavoro di squadra».

Biografia

Petr Cejka (PhD) è Group Leader all’Isituto di Ricerca in Biomedicina (IRB) di Bellinzona dove dirige il laboratorio di Meccanismi di Ricombinazione, e professore ordinario all’Università della Svizzera italiana. Si occupa di riparazione del DNA, stabilità genomica e meccanismi molecolari legati a cancro e malattie genetiche.

Laureato alla Charles University di Praga, ha conseguito il dottorato all’Università di Zurigo e svolto un postdoc negli Stati Uniti. Dal 2016 guida un gruppo di ricerca all’IRB. Ha ricevuto riconoscimenti come il Dr. Ernst Th. Jucker Award (2015), il Friedrich Miescher Award (2017), un ERC Consolidator Grant (2016) e un ERC Advanced Grant (2021). È membro EMBO dal 2021 e ha ricevuto il Premio Fondazione San Salvatore (2024). Fuori dal laboratorio ama leggere, fare giardinaggio e trekking nella natura.