Il sistema immunitario, questione di equilibrio

Sono circa ventimila i geni presenti in ognuna delle nostre cellule. Un numero che potrebbe far pensare a una macchina ormai conosciuta in ogni sua parte. In realtà, siamo ancora lontani da questo traguardo. “Per circa la metà dei geni e delle proteine che producono non ne comprendiamo ancora pienamente la funzione», spiega Greta Guarda, direttrice del Laboratorio di Meccanismi del Sistema Immunitario dell’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB) di Bellinzona affiliato all’Università della Svizzera italiana.

Ed è proprio in questa parte ancora inesplorata della biologia che si muove il suo gruppo di ricerca. Capire che cosa fanno geni ancora poco caratterizzati, quali proteine producono e come queste si comportano nelle cellule del sistema immunitario significa aggiungere nuovi tasselli alla comprensione di come funziona il nostro organismo. Ma anche di che cosa accade quando qualcosa smette di funzionare correttamente. “C’è ancora tantissimo da capire”, osserva Guarda.

Nel sistema immunitario la questione è particolarmente complessa. Le cellule che lo compongono sono diverse tra loro e possono cambiare profondamente il proprio comportamento in base alle condizioni dell’organismo. Comprenderne i meccanismi significa quindi osservare un sistema in continuo movimento, nel quale ciò che conta non è soltanto attivare una risposta, ma farlo nel momento e nella misura giusti.

Un freno dentro le cellule

Un esempio arriva da un recente studio del laboratorio di Guarda dedicato a RFX7, un fattore di trascrizione ancora poco caratterizzato. Si tratta, in termini semplici, di una proteina che controlla l’espressione di altri geni contribuendo alla regolazione della loro attività.

Il gruppo ha studiato il suo ruolo in particolare nei tumori delle cellule B e ha scoperto che RFX7 agisce come una sorta di “freno molecolare” sul metabolismo cellulare, cioè sull’insieme delle reazioni chimiche che permettono a una cellula di vivere e funzionare. Quando questo freno risulta meno serrato – perché l’RFX7 è presente in quantità insufficienti o è alterato da determinate mutazioni –, lo sviluppo tumorale viene inibito in modo meno efficace. Scoperte del genere permettono soprattutto di capire meglio che cosa succede all’interno della cellula. Ed è da conoscenze di questa levatura che, un giorno, potranno nascere nuovi approcci terapeutici.

“In passato ci si basava molto più spesso sull’osservazione empirica”, spiega Guarda: si osservava che un determinato approccio o una determinata sostanza producevano un effetto benefico. Oggi la direzione è diversa. Si cerca innanzitutto di comprendere quali siano le basi molecolari di una malattia per poter poi intervenire in maniera sempre più specifica.

Nel caso di RFX7 significa, per esempio, capire quali altri geni controlli, che cosa succeda quando la sua attività diminuisce e quali effetti producano le sue mutazioni. Solo conoscendo questi passaggi diventa possibile immaginare, in futuro, come correggere un meccanismo che si è alterato. È una prospettiva ancora in fase di studio, precisa Guarda, ma mostra bene il percorso che separa una scoperta fondamentale da una sua possibile applicazione.

Né troppo, né troppo poco

C’è però un aspetto meno intuitivo. Quando pensiamo al sistema immunitario tendiamo facilmente ad associare una maggiore attività a una maggiore capacità di difenderci. Non è necessariamente così.

In condizioni normali, le cellule immunitarie possono trovarsi in uno stato di relativa quiete. Quando arriva un’infezione devono invece attivarsi, proliferare e produrre le sostanze necessarie ad affrontare il patogeno. Per farlo modificano anche il proprio metabolismo, adattandolo alle nuove necessità.

Ma un metabolismo più attivo non significa automaticamente una risposta immunitaria migliore.

Gli studi del gruppo su RFX7 lo mostrano in maniera particolarmente interessante. Nelle cellule natural killer – cellule del sistema immunitario capaci di riconoscere ed eliminare cellule potenzialmente pericolose – l’alterazione di questo fattore modifica il metabolismo senza però rendere necessariamente più efficace la risposta immunitaria. Anzi, osserva Guarda, in alcune condizioni la risposta tende a essere meno buona. Infatti, nelle cellule B, la perdita dello stesso controllo può renderle maggiormente predisposte allo sviluppo di un linfoma.

La parola chiave diventa allora equilibrio. “Il giusto: né troppo, né troppo poco”, sintetizza Guarda.

Non si tratta quindi di avere un sistema immunitario costantemente al massimo delle sue possibilità, ma un sistema capace di cambiare stato quando necessario e, altrettanto importante, di mantenere sotto controllo la propria attività.

Dal cancro alle malattie autoimmuni

Capire questi equilibri significa anche scoprire collegamenti tra malattie che, almeno in apparenza, sembrano molto lontane. Approcci nati per combattere il cancro vengono così studiati in un contesto completamente diverso.

Negli ultimi anni alcune strategie sviluppate per combattere i tumori del sistema linfatico hanno iniziato a mostrare risultati interessanti anche nel trattamento di alcune malattie autoimmuni. Per esempio, le terapie con cellule CAR-T – cellule immunitarie prelevate dal paziente e modificate in laboratorio affinché possano riconoscere e colpire le cellule B - nate inizialmente per i tumori del sangue sono ora usate sperimentalmente nelle terapie di alcune malattie autoimmuni.

Guarda cita questi risultati che definisce “sorprendenti” soprattutto nelle malattie autoimmuni legate alle cellule B come, ad esempio, il lupus.

È un esempio di come la ricerca proceda raramente lungo una strada perfettamente rettilinea. Comprendere un meccanismo biologico può permettere di guardare in modo nuovo a una malattia; una strategia sviluppata per un problema può rivelarsi utile per affrontarne un altro. Prima della cura, però, rimane la stessa domanda: che cosa sta realmente accadendo dentro la cellula?

Un mondo che ancora non vediamo

Per Guarda questa domanda ha radici lontane. Prima dell’immunologia c’erano la biologia, gli animali e la natura. Poi, durante gli studi universitari, arrivarono le lezioni di biologia molecolare di Walter Schaffner.

Fu l’incontro con una dimensione che fino a quel momento non aveva mai realmente immaginato: quella del piccolissimo. “Quando ho cominciato a vedere questo mondo microscopico che non avevo mai visto prima, è stata una rivelazione”, ricorda.

Oggi è proprio dentro quel mondo di molecole che continua a cercare risposte. E forse il fascino della ricerca sta anche nel paradosso da cui siamo partiti: conosciamo migliaia di geni, sappiamo leggerne la sequenza e possiamo osservare con una precisione impensabile ciò che accade dentro una cellula. Eppure rimane ancora moltissimo da scoprire.

Non necessariamente perché ci manchino i pezzi. A volte li abbiamo già davanti agli occhi. A noi l’affascinante compito di capire in che modo stiano insieme.

IN BREVE

Greta Guarda ha studiato Biologia molecolare all’Università di Zurigo e ha svolto il lavoro di diploma al Politecnico federale di Zurigo. Dal 2004 al 2007 ha svolto il dottorato all’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB) di Bellinzona, dedicandosi all’immunità mediata dai linfociti T. Dopo un periodo all’Università di Losanna, dove ha fondato il proprio gruppo di ricerca nel 2012, nel 2018 è tornata all’IRB come direttrice di laboratorio. È Professoressa ordinaria e Vicedecana alla ricerca della Facoltà di scienze biomediche dell’Università della Svizzera italiana (USI).

La passione per la biologia nasce però molto prima, attraverso gli animali e la natura. Cresciuta nel Locarnese, da ragazza trascorreva lunghe ore con il padre a osservare gli uccelli alle Bolle di Magadino e immaginava inizialmente di dedicarsi all’etologia, seguendo le orme di Konrad Lorenz. Durante gli studi ricorda anche le esercitazioni di etologia trascorse a osservare e contare i comportamenti dei gabbiani.

La svolta arriva all’università con le lezioni di biologia molecolare di Walter Schaffner e la scoperta di un mondo che fino a quel momento non aveva mai immaginato: una vera “folgorazione”. Fuori dal laboratorio ama il giardino e l’orto, camminare e praticare yoga.

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